ダイエットで痩せる > 肥満とメタボリックシンドローム



ダイエットと内臓脂肪蓄積の判定基準

 ダイエットでやせることが必要な内臓脂肪蓄積量を客観的に評価するためには、その基準値の設定が必要です。日本肥満学会肥満症診断基準検討委員会では、約1,200例の多数例で腹部CT検査を施行し、内臓脂肪量と耐糖能障害を含む健康障害の合併数を検討しました。その結果、内臓脂肪面積が100cm2を超えてくると健康障害の平均合併件数が一段と増加することから、ダイエットで痩せることを要する内臓脂肪面積の基準を内臓脂肪面積100cm2とすることに定められました。

 冠動脈疾患患者では内臓脂肪面積が100cm2以上の症例が約70%を占め、これらの例では糖尿病、高血圧。高脂血症、動脈硬化といったマルチプルリスクが集積することが報告されています。また、カナダのDespresらは、内臓脂肪面積が100cm2以下ではマルチプルリスクの危険因子の合併が少なく、100cm2を超えるとマルチプルリスクの危険因子が合併する可能性が高くなることを報告しました。これらの報告は、基準値として内臓脂肪面積を100cm2に設定することの妥当性を支持するものと考えられています。

ダイエットと肥満と疾病

 ダイエットが必要な肥満症とは、「肥満に起因ないし関連する健康障害を合併するか、その合併が予測される場合で、医学的に減量を必要とする病態をいい、疾患単位として取り扱う」と定義されます。すなわち、従来、肥満は疾病そのものとして捉えられるわけではなく、糖尿病や動脈硬化などの疾病群の危険因子として捉らえられるのが一般的でした。しかし、最近の肥満研究の進歩により、肥満に伴って増加する脂肪組織自体がプラスミノーゲン活性化因子抑制因子(PAI)-1、レプチン(leptin)、腫瘍壊死因子(TNF)-α、アディポネクチン(adiponectin)などのさまざまな生理活性物質を産生、分泌し、直接病気につながることが明らかにされました。これらのことから、「疾病としての肥満」を医学的見地から取り扱う「肥満症」として、「肥満」とは明確に区別して定義されています。

 ダイエットが必要な肥満に伴う健康障害は多数存在しますが、肥満症の診断基準では、肥満症の病態として重要な10項目の健康障害をあげています。@2型糖尿病・耐糖能障害、A脂質代謝異常、 B高血圧、C高尿酸血症・痛風、D冠動脈疾患(心筋梗塞・狭心症)、E脳梗塞(脳血栓、一過性脳虚血発作)、F睡眠時無呼吸症候群・Pickwick症候群、G脂肪肝、H整形外科的疾患(変形性間接症・腰椎症)、I月経異常。これらは、いずれも実際にダイエットにより減量することによって、明らかに改善または進展が防止される病態に限定しています。また、健康障害の合併の有無にかかわらず、ハイリスク肥満である内臓脂肪型肥満であれば肥満症と診断することが定められました。

ダイエットが必要な内臓脂肪蓄積に基づく肥満症

 ダイエットが必要な肥満症のなかで日本人に特に重要と考えられる、内臓脂肪蓄積に基づく肥満症、言い換えれば脂肪細胞の生理活性物質(アディポサイトカイン)分泌異常に基づく肥満症を放置した場合には、最終的な結果として動脈硬化を引き起こします。

 脂肪細胞の生理活性物質(アディポサイトカイン)分泌異常に基づく肥満症はいま世界的にも大きな注目を浴びているメタボリックシンドローム、つまり、肥満、糖尿病、高脂血症、高血圧をマルチプルに伴うと共通する病態ですが、この病態は単にリスクが集積することによって強いリスクになっているというだけではなく、脂肪細胞が異常分泌する生理活性物質(アディポサイトカイン)が、直接血管病変を起こすメカニズムが存在することによってきわめて強い動脈硬化惹起性を示すことがわかっています。

 脂肪細胞が異常分泌する生理活性物質(アディポサイトカイン)には、インスリン作用を阻害するTNFα、血栓形成に関与するPAI−1など多くの物質があることが分かってきています。これらの物質について研究が進めば、肥満症の治療だけでなく、糖尿病、高脂血症、高血圧などの治療にも役立つと考えられています。

肥満がなぜ動脈硬化を起こすか

 内臓脂肪蓄積を基盤としたダイエット痩せる必要がある肥満症においては、糖尿病、高脂血症、高血圧をマルチプルに伴うことが多いですが、これらを支配するキープレイヤーとして脂肪細胞の意義が最近次々と明らかになってきました。脂肪細胞は飢餓に備えて過剰エネルギーを備蓄し、必要時にそれを遊離脂肪酸(FFA)とグリセロールとして血中に放出しています。蓄積した内臓脂肪からも大量のFFAとグリセロールが放出されますが、内臓脂肪は門脈を通じて肝臓と直結しているため、それらはすべて肝臓に流入し脂質合成、リポ蛋白分泌、糖新生を促進して高脂血症、高血糖の要因となっています。

 最近になり、脂肪細胞の生物学的研究から新しいメカニズムが明らかになってきました。脂肪細胞は単にエネルギーを備蓄・放出する役割だけでなく、多彩な生理活性物質(アディポサイトカイン)を分泌する内分泌細胞であることが明らかになったのです。脂肪細胞、特に内臓脂肪からインスリン作用を阻害するTNFαが分泌されインスリン抵抗性を起こし糖尿病等を引き起こすことや、内臓脂肪蓄積時に血栓形成に関与するPAI−1が大量分泌され血管痛の原因となっている事実が報告されました。

 さらに脂肪細胞からはアディポネクチンという抗糖尿病、抗炎症、抗動脈硬化作用など多彩な生体防御作用を有する善玉のアディポサイトカインが大量分泌されていることが明らかになりました。内臓脂肪蓄積は低アディポネクチン血症をもたらし、糖尿病のみならず直接的に動脈硬化発症の要因になっている事実も次々と明らかにされています。

ダイエットで痩せることが必要な肥満症がなぜいけないか

 ダイエット痩せる必要が、どうして肥満症にあるのでしょうか。肥満症はなぜダイエットで痩せることが必要ないのでしょう

 ダイエットで痩せることが必要な肥満症に関連して、メタボリックシンドロームが大きく取り上げられるようになっています。この場合の肥満は大部分内臓脂肪型肥満であるものと思われていますが、欧米ではその判定はウエスト周囲径測定でしかできないのに対し、わが国ではすでに日本肥満学会の診断基準でも示されているようにCTスキャンによる内臓脂肪面積が採用されており、臍レベルのCTで内臓脂肪面積100cm2以上が内臓脂肪蓄積の基準とされています。つまり内臓脂肪を基盤にした肥満症においては糖尿病、高脂血症、高血圧が集積することが多く、メタポリツクシンドロームの病態と一致します。

 ダイエットで痩せることが必要な肥満症がなぜいけないか、という疑問に対する、最も重要な答えは、心筋梗塞、脳梗塞などの生命予後を決定する恐い疾患のキーになっているからであるということです。

ダイエットで痩せることが必要な肥満の負荷に日本人は弱い

 ダイエット痩せることが必要な肥満症について言えば、わが国では欧米に比べて高度の肥満は少ないことは周知の事実であり、もし肥満の程度のみが肥満関連疾患の発症を規定するのなら、わが国に肥満の研究は不必要になります。しかし、糖尿病や高脂血症の頻度は欧米に匹敵することを考えると、日本人は肥満の負荷に弱いとも考えられ、わが国では欧米よりもより繊細な肥満研究が必要なのです。最近の研究により、わが国では脂肪細胞の過剰蓄積による肥満症よりも、機能異常の問題がより重要な問題であることがわかってきました。

 ダイエットで痩せることが必要な肥満症診断のための合併症には、糖尿病、高脂血症、高血圧、動脈硬化性疾患、脂肪肝が挙げられていますが、これらの特徴は一個人に複数併存しやすいことです。そのなかでも特に、糖尿病、高脂血症、高血圧は動脈硬化のリスクファクターとして知られていますが、これらが一個人に集積する状態、つまりマルチプルリスクファクター症候群はきわめて強いリスクであることが確認されています。1995年から厚生労働省の要請で行った作業関連疾患宿主要因の研究から、わが国の勤労者の動脈硬化性疾患発症要因としては、ダイエットで痩せることが必要な肥満を基盤とした糖代謝異常、高脂血症、高血圧の重積が最も大きなものであることが証明されました。例えば、肥満、高トリグリセリド血症、高血圧、耐糖能異常の4個のうち3個以上重なった群は、何もリスクをもっていない群に比べて、動脈硬化性疾患の発症危険率は実に30倍以上に跳ね上がることが明らかになっています。このような病態はメタボリックシンドロームとして今や欧米でも大きく取り上げられるようになっています。この場合の肥満は大部分内臓脂肪型肥満であるものと思われています。

医学的にダイエットで痩せる減量を必要とする病態

 ダイエット痩せることが必要な肥満症という疾病単位の診断基準を、日本肥満学会では世界に先駆けて設定しました。これは肥満すなわち脂肪組織の過剰蓄積が必ずしも健康状態と直接関連するのではなく、軽度の肥満でも肥満関連疾患をもたらすことがある一方、高度の肥満でも、健康に障害がない場合があることから、痩せるべき肥満の基準を明確にしたのです。一言で言えば肥満症という疾患は、医学的にダイエットで痩せて減量を要する肥満と定義されます。



■肥満症の定義:
肥満症とは、肥満に起因ないし関連する健康障害を合併するか、臨床的にその合
併が予測される場合で、医学的に減量を必要とする病態(疾患単位)をいう。


■肥満症の診断:
肥満と判定されたもの(BMI25以上)のうち、以下のいずれかの条件を満たすもの
1)肥満に関連し、減量を要するまたは減量により改善する健康障害を有するもの
2)健康障害を伴いやすいハイリスク肥満
 身体計測のスクリーニングにより上半身肥満を疑われ、腹部CT検査によって確定診断された内臓脂肪型肥満


■肥満に関連し、ダイエットで減量を要するまたはダイエットで痩せることにより改善する健康障害
1)2型糖尿病・耐糖能障害
2)脂質代謝異常
3)高血圧
4)高尿酸血症・痛風
5)冠動脈疾患・心筋梗塞・狭心症
6)脳梗塞・脳血栓・一過性脳虚血発作
7)睡眠時無呼吸症候群・Pickwick症候群
8)脂肪肝
9)整形外科疾患:変形性関節症・腰椎症
10)月経異常 



 肥満症を診断するには、二つのアプローチがあります。一つは、肥満〔BMI(body mass index)>25〕のうち、上に示した10個の疾患のいずれかが存在する場合、もう一つは、内臓脂肪の蓄積を証明した場合です。

 肥満症の診断基準となる10個の疾患はダイエットで痩せて減量することによって、軽快する、あるいは進行が防止できるものであるという条件で挙げられたものですが、これらと肥満の関連には2種類が考えられます。整形外科的疾患や呼吸循環不全のように、過剰な脂肪組織の蓄積による物理的なメカニズムと、糖尿病や高脂血症などのように、脂肪細胞の機能異常による質的なメカニズムが作用するものです。

ダイエットとメタボリックシンドロームの発症機構

 ダイエット痩せることが必要なメタボリックシンドロームの病態の形成には遺伝因子と環境因子がともに重要です。NHLBI(National Heart、Lung、and Blood Institute)family heart studyでは第2染色体に3.34の最大LODスコアの連鎖が報告されています。メタボリックシンドロームではCRPが高値を呈します。そのため、メタボリックシンドロームは慢性の無症状の炎症性疾患とも理解されており、生得免疫との関連が注目されてきました。エンドトキシン(LPS)受容体のtoll-like receptor 4(TLR4)の多型との関連が想定されていましたが、否定的な結果が報告されています。その他、冠動脈疾患と連鎖する3q26−27の関与や、アポCIII多型との連鎖が報告されています。エネルギー貯蔵に関与する「倹約遺伝子」も候補遺伝子に挙げられています。また、ダイエットで痩せることが必要な中心肥満を呈することから、大網に発現してコルチゾンをコルチゾールに変換する酵素である11β一水酸化スロイド脱水素酵素11βHSD1と11βHSD2の関与も注目されています。また、肥満が多様な代謝異常を招来する機序として、脂肪細胞からの一連の分泌蛋白が注目されています。なかでも、アディポネクチン、TNF−α、レジスチンなどが精力的に研究されています。

 子宮内成長障害と発育後のインスリン抵抗性との関連が注目されており、「倹約遺伝子」に対して「倹約表現型」仮説と呼ばれています。

 環境因子としては、過食と運動不足が重視されています。食事内容では、高脂肪食とともに、食後高血糖をきたしやすいglycemic loadの高い食事は、高インスリン血症も惹起するために、メタボリックシンドロームの関連が注目されています。ストレスの関与も無視できません。特に、社会経済的下層にメタボリックシンドロームが多い原因としてストレスの関与が指摘されています。

ダイエットとメタボリックシンドロームの臨床的意義

 ダイエット痩せることが必要なメタボリックシンドロームの臨床的意義は第一に冠動脈疾患のリスクです。

 Botnia Studyの結果によると、ダイエットで痩せることが必要なメタボリックシンドロームを有する者では冠動脈疾患と脳卒中のリスクが約3倍に増加します。6.9年間追跡した結果、メタボリックシンドロームを有する者の心血管疾患による死亡率は著しく増加しました(12.2vs2.2%)。

 ダイエットで痩せることが必要な、Finnish Studyの1,029人を11.4年追跡した結果によると、WHO基準を用いても、NCEP基準を用いても、冠動脈疾患による死亡率は3〜4倍増加しました。

 NHANESIIIでは、冠動脈疾患の発症リスクについては、非糖尿病患者ではメタポリックシンドロームがない8.7%に対し、メタボリックシンドロームがあると13.9%と若干増加します。一方、メタボリックシンドロームを伴う糖尿病患者では19.2%に冠動脈疾患が認められますが、メタボリックシンドロームを合併しない糖尿病患者では7.5%と、メタボリックシンドロームがない非糖尿病患者と同程度に低い冠動脈疾患罹患率となっています。

 ダイエットで痩せることが必要なメタポリックシンドロームは糖尿病発症とも関連します。1,918人のPimaインディアンを調べた成績によると、ベースラインで31%がメタボリックシンドロームを有し、これらから高率に糖尿病を発症しました。WHO基準とNCEP基準では、WHO基準を用いて診断したメタボリックシンドロームのほうからより多くの糖尿病患者が発症しました。その理由は、WHO基準では、ブドウ糖負荷試験によって耐糖能を診断し、かつインスリン抵抗性も評価しているため、効率よい糖尿病予備軍の選別が可能になっているためと考えられました。

 The San Antonio Studyの参加者を対象にした研究でも、ダイエットで痩せることが必要なメタボリックシンドロームは独立した2型糖尿病の予知因子であることが示されました。この研究では、NCEP基準がWHO基準に勝っています。また、空腹時血糖値を下げると、2型糖尿病の予知力に改善がみられました。

ダイエットとメタボリックシンドロームの疫学

 ダイエット痩せることが必要なメタボリックシンドロームに関する、WHO基準を用いたBotnia Projectにおいて、メタボリックシンドロームの年齢補正有病率は正常耐糖能の女性6%から糖尿病の80%までの頻度で、糖尿病群以外では男性が女性よりも多くなっています。

 NCEP基準を用いてアメリカ在住の8、814人を対象に診断したメタボリックシンドロームの年齢補正有病率は、男性24%、女性23.4%です。年齢別にみると、20〜29歳で6.9%であるのに、60歳以上では40%まで増加しています。人種別にみると、ヒスパニックに多く、アフリカンアメリカンと白人で少なくなっています。アフリカンアメリカンとヒスパニックでは女性のほうが男性よりも多くなっています。

 Finnish studyの参加者1,029人で調べた結果、WHO基準で診断したメタボリックシンドロームの有病率は、14.2%、NCEP基準では8.8%となっています。

 35〜64歳のフランス人を対象にした研究では、WHO基準を用いて診断したメタボリックシンドロームの有病率は、男性23%、女性12%でした。

 NHANESIII(Third National Health and Nutrition Examination Survey)の対象となった50歳以上のアメリカ人の結果によると、メタボリックシンドロームの有病率は正常耐糖能で25.8%、IGTで33.1%、空腹時血糖障害(IFG)で71.3%、糖尿病で86%と、耐糖能の悪化に伴って著しく増加しました。糖尿病を持っているかたは、ダイエットで痩せる必要が高いということになります。

ダイエットとメタボリックシンドローム

 ダイエット痩せることが必要なメタボリックシンドロームに関する、1999年にWHOが提唱した診断基準を表1に示します。糖尿病・耐糖能異常(IGT)・インスリン抵抗性のいずれか一つ以上に加えて、肥満、脂質代謝異常、高血圧、微量アルブミン尿から2項目以上当てはまる場合に陽性となっています。この診断基準にはブドウ糖負荷試験が必要で、正常耐糖能の者にはインスリン測定が必要です。さらに微量アルブミン尿の測定など高価な検査も必要です。

 National Cholesterol Education Program(NCEP)は2001年に独自の診断基準を発表しました(表1)。この診断基準ではブドウ糖負荷試験やインスリンの測定が不要で、非常に簡素化されているため、実際的です。

 このように、凝固・炎症・線溶、年齢やLDLコレステロールなどの動脈硬化危険因子の変数を捨て、ダイエットで痩せる必要が高いメタボリックシンドロームの診断基準は単純化の方向に進んでいます。

 メタボリックシンドロームの診断基準

WHO 1999

ESIR 1999

NCEP 2001

糖尿病または

インスリン抵抗性または

IGTまたは

高インスリン血症

インスリン抵抗性

(非糖尿病患者のみ)

以下のうち2つ以上

以下のうち2つ以上

以下のうち3

1.肥満:BMI30kg/u

1.空腹時血糖>6.1mmol/

1.空腹時血糖>6.1mmol/

  またはWHR0.9(男)

2.脂質代謝異常

2.高トリグリセリド血症

         >0.85(女)

  トリグリセリド>2.0 mmol/

 トリグリセリド>1.7 mmol/

2.脂質代謝異常

またはHDL-C 1.0 mmol/

3.低HDL-C

  トリグリセライド>1.7 mmol/

または高脂血症治療薬内服中

  <1.0mmol/ℓ(男)

またはHDL-C0.9 mmol/ℓ(男)

3.高血圧

  <1.3mmol/ℓ(女)

          1.0 mmol/ℓ(女)

  血圧>140/90mmHg

4.高血圧

3.高血圧

  または降圧薬内服

  血圧>130/85mmHg

  血圧>140/90mmHg

4.中心肥満

  または降圧薬内服

  または降圧薬内服

  腰周囲>94p(男)

5.中心肥満

4.微量アルブミン尿

      >80p(女)

  腰周囲>102p(男)

 アルブミン排尿>20μg/

      >88p(女)

ダイエットとインスリン抵抗性

 ダイエット痩せることが必要な内臓脂肪症候群・高血圧・高血糖・高尿酸血症・高脂血症の複数の動脈硬化危険因子のそれぞれの間には高い相関関係があります。これらの相互関係の構造を解明し、最も根本的な原因を推定する統計手法に因子分析という方法があります。因子分析の結果、一つの因子によって相互関係の構造を説明できれば、一つの共通の原因に絞ることができます。しかし、二つ以上の因子が残る場合には、単一の原因では説明できないことになります。

 動脈硬化危険因子の分析に対する因子分析の応用例は、すでに10種類以上報告されています。これらに共通して、インスリン関連指標は血糖・肥満・脂質異常と関連する因子にまとまり、血圧はこれらとは別個の因子に属する結果が示されています。複数の因子の存在以上に重要なのは、インスリン関連指標が複数の因子に対して因子負荷をもつ点であります。このことは、インスリン抵抗性/高インスリン血症が、動脈硬化危険因子の相互関係の構造の中心にあり、共通の病因であることを示しています。つまり、インスリン抵抗性/高インスリン血症の方は、ダイエットで痩せる必要が高いということになります。

ダイエットと動脈硬化危険因子との高い相関関係

 ダイエット痩せることが必要な理由は、高血圧・高血糖・高尿酸血症・高脂血症・内臓脂肪症候群などの動脈硬化危険因子のそれぞれの間には高い相関関係があるからです。

 これらの相互関係の構造を解明し、最も根本的な原因を推定する統計手法に因子分析という方法があります。因子分析の結果、一つの因子によって相互関係の構造を説明できれば、一つの共通の原因に絞ることができます。しかし、二つ以上の因子が残る場合には、単一の原因では説明できないことになります。

 動脈硬化危険因子の分析に対する因子分析の応用例は、すでに10種類以上報告されています。これらに共通して、インスリン関連指標は血糖・肥満・脂質異常と関連する因子にまとまり、血圧はこれらとは別個の因子に属する結果が示されています。複数の因子の存在以上に重要なのは、インスリン関連指標が複数の因子に対して因子負荷をもつ点であります。このことは、インスリン抵抗性/高インスリン血症が、動脈硬化危険因子の相互関係の構造の中心にあり、共通の病因であることを示しています。

ダイエットとメタボリックシンドローム

 ダイエット痩せることとメタボリックシンドロームは、どのような関係があるのでしょう。

 動脈硬化の危険因子は互いに重複しやすい傾向があり、1923年にはすでに、高血圧・高血糖・高尿酸血症の集積性の記載があります。1960年代以降には、これらに加えて、高脂血症と肥満の集積性が多数報告されました。

 Reavenは、リスク集積性の根幹の原因としてインスリン抵抗性を初めて取り上げ、このような病態をシンドローム]と命名しました。その原因として、わが国の松澤らは内臓型肥満に注目し、内臓脂肪症候群と呼んでいます。同様の病態は、マルチプルリスクファクター症候群(危険因子重複症候群)、メタボリックシンドローム(代謝症候群)、死の四重奏、インスリン抵抗性症候群などさまざまな名前で呼ばれてきました。
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